EuroWire , WASZYNGTON : Naukowcy z Massachusetts Institute of Technology z powodzeniem zsyntetyzowali werticylinę A, złożony związek grzybowy, zidentyfikowany po raz pierwszy ponad 50 lat temu i od dawna znany ze swoich właściwości przeciwnowotworowych. Osiągnięcie to oznacza pierwszą laboratoryjną syntezę tego związku i rozwiązuje długotrwałą przeszkodę w chemii organicznej, która ograniczała badania naukowe nad tą cząsteczką od czasu jej odkrycia.
Werticylina A została pierwotnie wyizolowana z grzybów na początku lat 60. XX wieku i przyciągnęła uwagę ze względu na swoją aktywność biologiczną, w tym zdolność do zakłócania wzrostu komórek nowotworowych. Pomimo tych wczesnych obietnic, naukowcom nie udało się odtworzyć tego związku syntetycznie ze względu na jego niezwykle złożoną architekturę molekularną. Struktura różni się jedynie nieznacznie od pokrewnych związków grzybowych, jednak te subtelne różnice stanowiły poważne przeszkody w uformowaniu cząsteczki o precyzyjnym trójwymiarowym układzie, niezbędnym do jej funkcji biologicznej.
Nowo opublikowane badania pokazują, jak te wyzwania udało się pokonać dzięki postępom w chemii syntetycznej. Mohammad Movassaghi, profesor chemii na MIT i jeden z głównych autorów badania, stwierdził, że badania te pozwoliły na lepsze zrozumienie, jak niewielkie zmiany strukturalne mogą radykalnie zwiększyć złożoność syntezy. Naukowcy opracowali metody, które pozwoliły im kontrolować kolejność tworzenia wiązań chemicznych, umożliwiając konstruowanie związku po dziesięcioleciach nieudanych prób podejmowanych przez społeczność naukową.
Badania laboratoryjne pochodnej werticyliny A wykazały aktywność w ludzkich komórkach nowotworowych, w tym w leczeniu rozlanego glejaka linii środkowej, rzadkiego i agresywnego nowotworu mózgu u dzieci. Rozlany glejak linii środkowej charakteryzuje się ograniczonymi możliwościami leczenia i słabymi rokowaniami, co czyni go przedmiotem trwających badań. Odkrycia uzyskano z wykorzystaniem hodowli ludzkich komórek nowotworowych i stanowią one wczesne wyniki eksperymentalne, a nie dane kliniczne.
Badaniem współkierowali Movassaghi i Jun Qi, adiunkt medycyny związany z Dana-Farber Cancer Institute , Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center oraz Harvard Medical School . Wyniki ich badań opublikowano w „ Journal of the American Chemical Society” , jednym z wiodących recenzowanych czasopism w dziedzinie chemii.
Rozwiązano trwające od dziesięcioleci wyzwanie w syntezie związków grzybowych
Na poziomie molekularnym werticylina A składa się z dwóch identycznych połówek, które muszą zostać połączone, aby utworzyć dimer o dokładnej konfiguracji przestrzennej. Osiągnięcie tego precyzyjnego ułożenia było głównym wyzwaniem, które przez dekady uniemożliwiało syntezę. Według naukowców, nawet drobne odchylenia w orientacji podczas montażu mogą zaburzyć właściwości biologiczne związku, co sprawia, że ścisła kontrola nad strukturą trójwymiarową jest niezbędna.
Aby rozwiązać ten problem, zespół zaprojektował 16-etapowy proces syntezy, który precyzyjnie kontrolował czas i sposób tworzenia każdego wiązania chemicznego. Naukowcy zmienili tradycyjną sekwencję reakcji tworzenia wiązań i tymczasowo zabezpieczyli delikatne obszary cząsteczki przed pękaniem w krytycznych etapach. Niektóre grupy funkcyjne celowo pozostawiono zamaskowane do momentu pomyślnego połączenia dwóch połówek cząsteczki, zapewniając, że końcowy związek przyjmie wymaganą strukturę trójwymiarową.
Czas reakcji chemicznych okazał się kluczowy
Movassaghi powiedział, że praca podkreśliła znaczenie synchronizacji w syntezie chemicznej. Zmieniając kolejność kluczowych etapów, naukowcy byli w stanie nakierować cząsteczkę na właściwą konfigurację, co nie zostało wcześniej osiągnięte. Podejście to pozwala również na stworzenie pokrewnych wariantów werticyliny A, które można wykorzystać do badania wpływu drobnych modyfikacji chemicznych na aktywność biologiczną.
Dzięki ugruntowanej syntezie laboratoryjnej, werticylinę A można produkować w ilościach wystarczających do szerszych badań naukowych. Qi powiedział, że związki naturalne historycznie odgrywały znaczącą rolę w odkrywaniu leków, a dostęp do syntetycznie wytwarzanej werticyliny A umożliwia dokładniejsze badanie interakcji tej cząsteczki z komórkami nowotworowymi. Naukowcy planują zbadać jej właściwości, wykorzystując zintegrowane podejścia obejmujące chemię, biologię chemiczną, biologię nowotworów oraz badania ukierunkowane na pacjentów, w celu poszerzenia wiedzy na temat jej potencjalnej roli w nauce o nowotworach.
Artykuł Badanie donosi o udanej syntezie złożonego grzybowego związku przeciwnowotworowego pojawił się po raz pierwszy w Edinburgh Report .